Entre los siglos XV y XVIII, la situación estratégica de Sanlúcar hizo que adquiriera relevancia en la exploración (por ejemplo de Sanlúcar salió y regresó el primer viaje alrededor del mundo, "Expedición de Magallanes-Elcano") colonización, comercio y evangelización de América. La importancia de la ciudad, unida a la de la Casa Medina-Sidonia, se refleja en el importante patrimonio arquitectónico de su centro histórico.